Am Ende des ersten Films wurde der mächtige Dunkle Zauberer Gellert Grindelwald (Johnny Depp) vom MACUSA (Magischer Kongress der Vereinigten Staaten von Amerika) mit der Hilfe von Newt Scamander (Eddie Redmayne) festgenommen. Doch Grindelwald macht seine Drohung wahr und entkommt dem Gewahrsam. Er schart ein Gefolge um sich, das seine wahren Pläne nicht kennt: die Herrschaft reinblütiger Zauberer über alle nichtmagischen Wesen.

Um Grindelwalds Pläne zu vereiteln, wendet sich Albus Dumbledore (Jude Law) an seinen ehemaligen Schüler Newt Scamander, der seine Hilfe zusagt, ohne sich über die Gefahren im Klaren zu sein. Liebe und Loyalität werden auf die Probe gestellt, und selbst zwischen besten Freunden und innerhalb von Familien entstehen immer mehr Spaltungen in der magischen Welt.