Seit Anbeginn der Menschheit wurde er als Gott verehrt: Apocalypse (Oscar Isaac), der erste und mächtigste Mutant des Marvel X-Men Universums, vereint die Kräfte vieler verschiedener Mutanten und ist dadurch unsterblich und unbesiegbar.

Nachdem Apocalypse nach tausenden von Jahren erwacht, ist er desillusioniert von der Entwicklung der Welt und rekrutiert ein Team von mächtigen Mutanten – unter ihnen der entmutigte Magneto (Michael Fassbender) – um die Menschheit zu reinigen, eine neue Weltordnung zu erschaffen und über alles zu herrschen.

Als das Schicksal der Erde in der Schwebe ist, muss Raven (Jennifer Lawrence) mit Hilfe von Prof. X (James McAvoy) ein Team junger Mutanten anführen, um ihren grössten Erzfeind aufzuhalten und die Auslöschung der Menschheit zu verhindern.