Nachdem Luke Cage (Mike Colter) durch ein sabotiertes Experiment eine unzerstörbare Haut erhielt und erfolgreich gegen Gangster Cottonmouth (Mahershala Ali) und seinen durch geknallten Bruder Diamondback (Erik LaRay Harvey) gekämpft hat, versucht er in Staffel 2 unterzutauchen und sich in Harlem ein neues Leben aufzubauen.

Doch schon bald muss er sein Schattendasein aufgeben und sein Kampf um die Stadt wieder aufnehmen. Alte Feinde, wie die skrupellose Mariah Dillard und ihr windiger Kumpel Shades (Theo Rossi), machen wieder gemeinsame Sache. Doch dem nicht genug, taucht mit Bushmaster (Mustafa Shakir) auch noch ein neuer Bösewicht auf, der es schafft, Luke mit blossen Händen zu verletzten.

So hat Luke keine andere Wahl, als sich seiner Vergangenheit zu stellen, die er eigentlich für immer hinter sich lassen wollte. Doch dies natürlich nicht alleine: Die Polizistin Misty Knight (Simone Missick) erhält anstelle ihres amputierten Armes eine bionische Prothese die einer Superwaffe gleicht und Lukes Lieblingskrankenschwester und Freundin Claire Temple (Rosario Dawson) hilft ebenfalls wieder, wo sie nur kann.

Und dann gibt es noch ein überraschendes Wiedersehen mit zwei Kumpels, die Luke von seiner Zusammenarbeit mit den DEFENDERS (2017) kennt: Kampfsportlerin Colleen Wing (Jessica Henwick) und die Iron Fist (Finn Jones) greifen Luke kräftig unter die Arme, um Harlem zu retten.